ATASI DENGAN KLOQUIN

USNUL ALIFA ( O68114004 )
STEFANI SILVIA PURNOMO ( 068114005 )
PERIODE MARET 2009

Malaria menyebabkan sekitar 300 juta kasus klinis dengan lebih dari 2 juta kematian setiap tahun. Di Indonesia, sebanyak 1,8 juta kasus malaria ditemukan pada 2006 yang bertambah sangat signifikan menjadi 2,5 juta pada tahun 2007 lalu. Program pemberantasan malaria terkendala oleh semakin meluasnya plasmodium penyebab malaria yang resisten terhadap obat. Salah satu alternatif untuk mengatasi masalah tersebut adalah tindakan pencegahan dengan imunisasi atau pemberian vaksin. Teknik nuklir dapat dimanfaatkan untuk pembuatan bahan vaksin karena lebih menguntungkan dibandingkan dengan teknik konvensional (pemanasan dan kimia) dimana respon imunnya lebih kuat dalam inang pasca pemberian vaksin iradiasi. Pada dosis iradiasi yang optimum mikroorganisme tidak mampu melakukan replikasi dan tidak menimbulkan infeksi.
Hilangnya kemampuan infektif dari parasit tersebut memungkinkan untuk memperoleh bahan yang layak untuk pembuatan vaksin. Hasil studi awal menunjukkan bahwa dosis iradiasi 150-175 Gy dapat menurunkan daya infeksi Plasmodium berghei dalam tubuh mencit yang ditunjukkan oleh periode prepaten yang panjang, parasitemia dan jumlah kematian mencit yang rendah. Diharapkan dalam pengembangan bahan vaksin iradiasi dapat ditemukan suatu sistem yang optimal dimana patogen kehilangan kemampuan reproduktif dan virulensi akibat iradiasi sinar gamma, tetapi masih mampu memicu respon imun dan tetap dapat mempertahankan viabilitas, aktivitas metabolik dan profil antigeniknya.
Malaria merupakan salah satu penyakit infeksi yang mempengaruhi mortalitas bayi, anak, dan ibu melahirkan. Klorokuin merupakan antimalaria standar atau obat lini pertama untuk terapi dan kemoprofilaksi malaria tanpa komplikasi di Indonesia. Peningkatan resistensi terhadap pengobatan standar mengakibatkan kesulitan dalam pencegahan malaria, terutama di daerah endemik. Untuk memecahkan masalah tersebut, suatu antimalaria baru yaitu artemeter kini banyak diteliti.
Gambaran karakteristik dari malaria ialah demam periodik, anemia, trombositopeni, dan splenomegali. Berat ringannya manifestasi malaria tergantung jenis plasmodium yang menyebabkan infeksi dan imunitas penderita Diagnostik malaria sebagaimana penyakit pada umumnya didasarkan pada gejala klinis, penemuan fisik diagnostik, laboratorium darah, uji imunoserologis dan ditemukannya parasit (plasmodium) di dalam darah tepi penderita sebagai gold standard.
Malaria adalah penyakit yang menyerang manusia, burung, kera dan primata lainnya, hewan melata dan hewan pengerat, yang disebabkan oleh infeksi protozoa dari genus Plasmodium dan mudah dikenali dari gejala meriang (panas dingin menggigil) serta demam berkepanjangan. Demam rimba (jungle fever), malaria aestivo-autumnal atau disebut juga malaria tropika yang disebabkan oleh Plasmodium falciparum merupakan penyebab sebagian besar kematian akibat malaria. Organisme bentuk ini sering menghalangi jalan darah ke otak, menyebabkan koma, mengigau, serta kematian. Malaria kuartana yang disebabkan oleh Plasmodium malariae, memiliki masa inkubasi lebih lama daripada penyakit malaria tertiana atau tropika; gejala pertama biasanya tidak terjadi antara 18 sampai 40 hari setelah infeksi terjadi. Gejala tersebut kemudian akan terulang kembali setiap 3 hari (Anonim, 2004).
Ciri utama genus plasmodium ini adalah siklus hidupnya terjadi dalam dua inang yang berbeda. Siklus seksual terjadi dalam tubuh nyamuk Anopheles betina sebagai vektor penyebaran parasit melalui gigitan nyamuk. Siklus aseksual terjadi dalam tubuh manusia (Trager W, 1986; Anonim, 2000). Dari empat spesies parasit penyebab malaria, Plasmodium falciparum merupakan parasit yang predominan (>95% kasus) dan diketahui paling ganas karena dapat mengakibatkan kematian balita. Parasit yang masuk ke penderita akan menuju ke hati dan berubah menjadi merozoites, kemudian masuk ke aliran darah, menginfeksi sel darah merah, dan berkembang biak. Sebelum muncul gejala panas tinggi dan flu, inkubasi parasit terjadi selama 10-14 hari. Tetapi gejala dapat muncul satu tahun berikutnya setelah seseorang terjangkit
Penyakit malaria tersebut tidak lepas dari berbagai pengaruh yang menimbulkan wabah, yaitu faktor lingkungan, nyamuk sebagai vektornya, dan faktor genetik dari parasit itu sendiri. Kekebalan tubuh alamiah sebenarnya sangat efektif menahan serangan parasit tetapi tidak mampu menghancurkan parasit secara tuntas dimana patogen tetap mampu berkembang biak dalam tubuh seseorang yang kebal secara klinis. Parasit mampu menyelinap dalam sistem imun dan memiliki trik untuk bertahan. Sekali berada di dalam sel, protein-protein tertentu muncul dipermukaannya (Okiro E et al., 2007). Oleh karena diperlukan suatu pencetus daya imun dalam tubuh.

Obat malaria yang ideal adalah yang memenuhi syarat:
• Membunuh semua stadium dan jenis parasit
• Menyembuhkan infeksi akut, kronis dan kambuh
• Toksisitas dan efek samping sedikit
• Mudah cara pemberiannya
• Harga murah dan terjangkau oleh semua lapisan masyarakat
Tujuan pengobatan malaria adalah menyembuhkan penderita, mencegah kematian, mengurangi kesakitan, mencegah komplikasi dan kambuh, serta mengurangi kerugian sosial ekonomi (akibat malaria).
Gejala malaria antara lain demam, menggigil, berkeringat dan dapat disertai dengan gejala lain seperti sakit kepala, mual dan muntah.
Obat malaria yang dikenal umum adalah:
1. Obat standar: Klorokuin dan Primakuin. Klorokuin efefktivitasnya sangat tinggi terhadap Plasmodium vivax dan Plasmodium falciparum.
2. Obat alternatif: Kina dan Sp (Sulfadoksin + Pirimetamin). Kombinasi SP sangat efektif untuk mengobati penderita malaria oleh Plasmodium falciparum yang sudah resisten kloroluin.
3. Obat penunjang: Vitamin B Complex, Vitamin C dan SF (Sulfas Ferrosus).
4. Obat malaria berat: Kina HCL 25% injeksi (1 ampul 2 cc).
5. Obat standar dan Klorokuin injeksi (1 ampul 2 cc) sebagai obat alternatif
Klorokuin
Farmakologi Bagaimana mekanisme timbulnya efek plasmodisidal dari klorokuin masih belum dimengerti sepenuhnya. Namun diduga obat ini beraksi dengan menghambat enzim tertentu yang bisa menganggu transkripsi dan pemisahan untai DNA protozoa. Obat ini juga meningkatkan pH eritrosit dan menurunkan metabolisme fosfolipid protozoa. Pemberian klorokuin oral diserap cepat dan lengkap oleh saluran cerna, hanya sejumlah kecil dosis yang ditemukan pada feses. Sekitar 55% klorokuin dalam plasma terikat dengan konstituen nondiffusible. Eskresi klorokuin cukup lambat, tapi meningkat dengan pengasaman urin. Klorokuin mengalami degradasi yang lumayan besar dalam tubuh. Metabolit utamanya adalah desethylchloroquine, sekitar seperempat dari total material yang dijumpai di urin serta bisdesethylchloroquine, suatu derivat carboxylic acid.
Indikasi Untuk mengobati serangan akut malaria karena P. vivax, P.malariae, P. ovale, dan galur P. falciparum yang rentan. Obat ini juga diindikasikan untuk pengobatan extraintestinal amebiasis. Klorokuin tidak bisa mencegah kekambuhan pada pasien dengan malaria vivax atau malariae. Pasalnya, obat ini tidak efektif mengatasi bentuk exoerythrocytic dari parasit.
Dosis & Cara Pemberian Terapi supresi/profilaksis, dosis dewasa: 500 mg klorokuin posfat setara dengan 300 mg klorokuin basa pada hari yang sama tiap minggu. Dosis anak: 5 mg klorokuin basa per kg BB. Jika memungkinkan, terapi harus dimulai dua minggu sebelum paparan. Tapi jika gagal, pemberian dua kali dosis (loading dose) 1 g klorokuin fosfat setara 600 mg klorokuin basa atau 10 mg klorokuin basa/kg BB pada anak, bisa dilakukan dalam dosis terbagi dua dengan jarak pemberian 6 jam. Terapi supresi harus diteruskan hingga 8 minggu setelah meninggalkan area endemik.
Pada serangan akut, untuk dewasa diberikan dosis awal 1 g (=600 mg basa). Dan setelah 6-8 jam diberikan dosis tambahan 500 mg (= 300 mg basa) dan dosis tunggal dua hari berturut-turut. Jadi, rejimen ini memenuhi total dosis dalam tiga hari, 2,5 g klorokuin posfat atau 1,5 g klorokuin basa. Dosis untuk dewasa dengan bobot badan rendah, bayi, dan anak-anak diberikan dalam empat tahap dosis. Dosis pertama: 10 mg basa/kg BB (tidak lebih dari 600 mg basa). Dosis kedua: (6 jam setelah dosis pertama) 5 mg basa/kgBB (tidak lebih dari dosis tunggal 300 mg basa). Dosis ketiga: (24 jam setelah dosis pertama) 5 mg basa/kg BB. Dosis keempat (36 jam setelah dosis pertama) 5 mg basa/kg BB.
Untuk radical cure malaria vivax and malariae, jika perlu diberikan terapi secara bersamaan dengan obat yang mengandung senyawa 8-aminoquinoline.
Kontraindikasi Perubahan retina dan gangguan lapang pandang, hipersensitif, gangguan gastrointestinal, gangguan saraf, dan kelainan darah.
Interaksi Antasid dan kaolin bisa mengurangi absorpsi klorokuin. Simetidin menghambat metabolisme klorokuin hingga bisa meningkatkan kadar klorokuin dalam plasma. Klorokuin secara signifikan mengurangi ampisilin.
Efek Samping Sakit kepala, gangguan GI, erupsi kulit, depigmentasi, kehilangan rambut, kornea berwarna putih, gangguan penglihatan, kerusakan retina, dan jarang depresi sumsum tulang.
Awal Penggunaan 1945
Resistensi Kasus resistensi pertama dilaporkan pada 1957. Sekarang resistensi yang luas telah terjadi terhadap Plasmodium falciparum. Resistensi terhadap Plasmodium vivax juga sudah mulai dilaporkan atau ditemukan.
Nama dagang Avloclor, Maralex, Mexaquin, Nivaquine, Resochin

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2004. Malaria pada manusia, Info Penyakit Menular; Dirjen Pemberantasan Penyakit Menular & Penyehatan Lingkungan, DepKes RI, 2 Desember 2004.
Daniel, 2006, ACTs Harapan Baru Terapi Malaria, http://www.mediascape.com diakses pada tanggal 15 maret 2009
Okiro, E., Hay, S., Gikandi, P., Sharif, S., Noor, A., Peshu, N., Marsh, K., and Snow, R. 2007. The decline in paediatric malaria admissions on the coast of Kenya. Malarial Journal, 15;6 (1), 151-155.
Trager, W. 1986. Living together. The biology of animal parasitism. Plenum Press, New York.

plasmodium_falciparum1

Penggunaan Filgrastim Dalam Kemoterapi

Disusun oleh :

Amelia Christina T. (068114096)

Josephine Susanto (068114097)

Filgrastim merupakan salah satu jenis dari G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor). G-CSF sendiri merupakan Haematopoietic Growth Factor yang merangsang sum-sum tulang menghasilkan lebih banyak sel darah putih. Filgrastim merupakan suatu protein “non-giycosylated” yang murni dan dihasilkan secara alami oleh tubuh, terdiri dari 175 asam amino. Filgrastim dapat dihasilkan dari strain bakteri Escherichia coli yang telah diubah secara genetik dengan penambahan suatu gen untuk menghasilkan “granulocyte-colony stimulated factor”.

Khasiat dan efek

Faktor perangsang koloni granulosit manusia adalah suatu glikoprotein yang mengatur produksi dan pelepasan neutrofil fungsionil dari sumsum tulang. Rekombinan Filgrastim dapat meningkatkan jumlah neutrofil darah tepi dalam waktu 24 jam, dengan sedikit peningkatan jumlah monosit. Peningkatan jumlah neutrofil dipengaruhi oleh jumlah dosis yang diberikan. Neutrofil yang dihasilkan sebagai respon terhadap Filgrastim, menunjukkan fungsi normal atau meninggi. Pada penghentian terapi dengan Filgrastim, jumlah neutrofil dalam sirkulasi berkurang 50 % dalam waktu 1 -2 hari dan mencapai normal dalam waktu 1 -7 hari. Pengobatan dengan Filgrastim pada pasien yang sedang menjalani kemoterapi sitotoksik akan mengurangi secara bermakna insiden, keparahan dan lamanya neutropenia dan “febril Neutropenia”. Pengobatan dengan Filgrastim dan kemoterapi sitotoksik diharapkan mengurangi jumlah pasien yang dirawat, mempersingkat lama perawatan dirumah sakit, dan mengurangi kebutuhan akan antibiotik dibandingkan bila pasien tersebut hanya diobati dengan kemoterapi sitotoksik.

Farmakokinetik

Terdapat hubungan linear positif antara dosis dan konsentrasi Filgrastim dalam serum, baik pemberian melalui injeksi intravena maupun subkutan. Setelah pemberian dosis tunggal Filgrastim 1,7 -69,0 μg/kg (infuse intravena singkat, lebih dari 30 menit) kadar puncak Filgrastim adalah sekitar 5 -1840 ng/ml. Setelah pemberian subkutan pada dosis yang dianjurkan, konsentrasi puncak dalam serum yang mencapai 118 ng/ml dipertahankan diatas 10 ng/ml selama 8 -16 jam. Volume distribusi dalam darah kira-kira 150 ml/kg. Bersihan Filgrastim mengikuti farmakokinetik orde I setelah pemberian intravena dan subkutan. Waktu paruh eliminasi serum dari Filgrastim lebih kurang 3,5jam, dengan kecepatan bersihan rata-rata 0,6 ml/menit/kg. Pemberian infus Filgrastim terus menerus selama 28 hari pada pasien yang dalam masa pemulihan setelah transplantasi sumsum tulang .autolog tidak menyebabkan akumulasi obat dan waktu paruh eliminasi yang berbeda.

Indikasi

Filgrastim diindikasikan untuk mengurangi lamanya neutropenia dan insiden febril neutropenia pada pasien dengan penyakit “non-myeloid malignancy” yang diobati dengan kemoterapi sitotoksik.

Dosis dan Cara Pemakaian

Dosis yang dianjurkan : 0,5 juta unit (5 ug) /kg berat badan (setara dengan 16,6μl larutan injeksi), diberikan sekali sehari. Karena itu , 1 vial Filgrastim 30 juta unit dapat diberikan pada pasien dengan berat badan 60 kg/hari. “Complete Blood Count ” (CBC) dan jumlah platelet harus diketahui lebih dahulu sebelum melakukan pengobatan dengan Filgrastim dan dimonitor dua kali seminggu selama pengobatan. Dosis dapat ditingkatkan dengan kenaikan 5 mcg/kg pada tiap siklus kemoterapi, tergantung dari lamanya dan beratnya titik terendah “Absolut Neutrophil Count” (ANC). Filgrastim harus diberikan setiap hari selama 2 minggu, sampai ANC mencapai 10.000/mm3, setelah terjadi nadir neutrofil yang diinduksi kemoterapi. Lamanya pengobatan dengan Filgrastim yang diperlukan untuk melemahkan neutropenia yang disebabkan kemoterapi, tergantung pada potensi myelosuppressive dari kemoterapi yang digunakan. Filgrastim harus dihentikan jika ANC melampaui 10.000 /mm3 setelah terjadi titik terendah neutrofil akibat kemoterapi. Pada uji fase III , khasiat telah diamati pada dosis 4 -8 mcg /kg/hari.

Cara Pemberian

Filgrastim dapat diberikan sebagai injeksi subkutan atau infus intravena jangka pendek, diencerkan dalam larutan glukosa 5 % diberikan dalam waktu lebih dari 30 menit (lihat cara pengenceran). Dosis permulaan Filgrastim tidak boleh diberikan kurang dari 24 jam setelah dan sebelum kemoterapi sitotoksik. Dosis per-hari Filgrastim harus diteruskan sampai titik terendah neutrofil yang diinginkan dilampaui, dan jumlah neutrofil kembali pada batas-batas normal. Lama pengobatan diperkirakan sampai 14 hari, tergantung dari jenis, dosis dan jadwal kemoterapi sitotoksik yang digunakan. Pada pasien penerima kemoterapi sitotoksik, kenaikan jumlah neutrofil biasanya terlihat dalam 1 -2 hari setelah permulaan terapi dengan Filgrastim. Akan tetapi, untuk memperoleh respon terapi yang terus menerus, pengobatan dengan Filgrastim tidak boleh dihentikan sebelum titik terendah yang diinginkan dilewati, dan jumlah neutrofil normal kembali. Tidak dianjurkan penghentian pengobatan Filgrastim sebelum titik terendah neutrofil yang diinginkan dicapai. Pada pasien yang diobati dengan kemoterapi sitotoksik dan transplantasi sumsum tulang autolog, Filgrastim dapat diberikan melalui infus subkutan atau infus intravena yang diencerkan dalam 20 -50 ml larutan glukosa 5 %. Dosis permulaan Filgrastim tidak boleh diberikan kurang dari 24 jam setelah kemoterapi sitotoksik, tetapi harus diberikan dalam waktu 24 jam pada infus sumsum tulang. Khasiat dan keamanan Filgrastim yang diberikan lebih dari 28 hari pada keadaan ini belum diketahui dengan pasti.

Cara pengenceran

Jika dibutuhkan, Filgrastim dapat diencerkan dalam larutan glukosa 5%. Filgrastim yang telah diencerkan dapat diserap oleh wadah gelas atau bahan-bahan plastik. Namun, bila diencerkan dengan baik, Filgrastim cocok dengan wadah gelas dan berbagai plastik, termasuk PVC, polyolefin (suatu Co-polymer dari polypropylene dan polyethylene) dan polypropylene. Jika Filgrastim diencerkan pada konsentrasi < 1,5 juta unit (15 μ g)/ml, “human serum albumin” (HSA) harus ditambahkan sehingga dicapai konsentrasi akhir 2 mg/ml.

Contoh : Dalam volume akhir injeksi 20 ml, dosis total Filgrastim yang kurang dari 30 juta unit (300 μg) harus ditambahkan 0,2 ml 20% human albumin solution Ph.Eur. Pengenceran hingga konsentrasi akhir kurang dari 0,2 juta unit ( 2 μg) perml tidak dianjurkan.

Kontraindikasi

Filgrastim tidak boleh diberikan pada pasien yang hipersensitif terhadap obat ini dan terhadap zat-zat lain di dalamnya. Filgrastim tidak boleh diberikan jika dimaksudkan untuk meningkatkan dosis kemoterapi Sitoktoksik yang dianjurkan.

Peringatan Khusus Pada Penggunaan Pertumbuhan Sel Ganas

Granulocyte-colony stimulating factor” dapat menyebabkan pertumbuhan sel-sel myeloid secara in vitro dan efek yang sama dapat terlihat pada beberapa sel-sel non-myeloid secara in vitro. Keamanan dan khasiat pemberian Filgrastim pada pasien-pasien dengan “myelodysplasia” leukemia myelogenous akut atau leukemia myelogenous kronis, belum diketahui dengan pasti. Karena adanya kemungkinan pertumbuhan tumor, penggunaan Filgrastim pada keganasan yang bersifat myeloid harus hati-hati. Uji klinik belum membuktikan secara pasti bahwa Filgrastim mempengaruhi perkembangan sindroma displasia myeloid menjadi leukemia myeloid akut. Pemberian Filgrastim harus hati-hati pada kondisi awal keganasan myeloid (pre-malignant myeloid condition).

Leukositosis

Jumlah sel darah putih 100 x 109 / L atau lebih ditemukan pada kurang dari 5% pasien pemakai Filgrastim dengan dosis 0,3 juta unit/kg/hari ( 3 μg/kg/hari), Tidak ada akibat langsung yang merugikan yang timbul akibat leukositosis ini. Meskipun demikian mengingat resiko yang dapat timbul pada leukositosis berat, hitung jumlah sel darah putih harus dilakukan secara teratur selama pengobatan dengan Filgrastim. Jika jumlah leukosit lebih dari 50 x 109/1 setelah titik terendah dicapai, pemberian Filgrastim harus segera dihentikan.

Resiko sehubungan dengan peningkatan dosis kemoterapi

Perhatian khusus harus dilakukan ketika mengobati pasien dengan kemoterapi dosis tinggi, karena perbaikan tumor belum terlihat dan peningkatan dosis dari obat kemoterapi dapat menyebabkan meningkatnya toksisitas terhadap jantung, paru-paru, neurologi dan dermatologi. Pengobatan dengan Filgrastim tidak menghambat trombositopenia dan anemia karena disebabkan oleh kemoterapi myelosuppressive. Karena kesanggupan untuk menerima dosis kemoterapi yang lebih tinggi (misalnya dosis penuh dari jadwal pengobatan), pasien mungkin mempunyai resiko terkena trombositopenia dan anemia. Dianjurkan pemantauan secara teratur jumlah sel pembeku darah dan hematokrit. Perlu perhatian khusus pada pemberian obat-oabat kemoterapi tunggal atau kombinasi, yang dapat menyebabkan trombositopenia berat. Pemantauan kepadatan tulang diperlukan pada penderita osteoporosis yang diobati dengan Filgrastim selama lebih dari 6 bulan. Penelitian penggunaan Filgrastim pada penderita kegagalan fungsi ginjal dan kegagalan fungsi hati berat, belum dilakukan,dan karena itu penggunaannya pada penderita ini tidak dianjurkan. Efek Filgrastim pada pasien dimana induk myeloidnya berkurang sangat banyak, belum diteliti. Filgrastim bekerja terutama pada prekursor neutrofil dalam meningkatkan jumlah neutrofil. Karena itu pada pasien yang prekursor neutrofilnya berkurang (seperti penderita yang diobati dengan radioterapi atau kemoterapi), respons neutrofil dapat berkurang.

Penggunaan selama kehamilan dan menyusui

Keamanan penggunaan Filgrastim pada wanita hamil belum dibuktikan. Pada penelitian menggunakan tikus dan kelinci, terbukti Filgrastim tidak bersifat teratogenik. Meningkatnya resiko keguguran telah diamati pada kelinci, tetapi tidak tampak adanya cacat. Pada kehamilan, kemungkinan resiko pada fetus akibat pemakaian Filgrastim harus dipertimbangkan terhadap manfaat terapi. Belum diketahui apakah Filgrastim diekskresi dalam air susu ibu. Filgrastim tidak dianjurkan untuk digunakan oleh wanita menyusui.

Efek samping

Pemberian Filgrastim pada dosis yang dianjurkan, seringkali dihubungkan dengan nyeri otot/rangka, biasanya ringan atau sedang, tetapi kadang-kadang berat, dan hal ini dapat diatasi dengan obat-obat analgesik standard. Efek samping yang frekwensinya kurang termasuk gangguan berkemih (terutama disuria ringan atau sedang). Penurunan tekanan darah, bersifat sementara tidak memerlukan pengobatan klinis. Tergantung dari dosis, seringkali dapat terjadi peningkatan dari lactate dehydrogenase, alkali phosphatase, asam urat serum, dan gamma-glutamyl transpeptidase yang biasanya ringan atau sedang dan bersifat reversibel. Telah diamati jumlah sel darah putih 100 x 109 /1 atau lebih, pada kurang dari 5% pasien yang menerima Filgrastim dengan dosis diatas 0,3 juta unit/kg/hari (3μ g/kg/hari), tidak ada akibat yang langsung merugikan yang timbul akibat leukositosis ini. Pada uji klinis terkontrol dengan placebo, secara acak, Filgrastim tidak meningkatkan efek klinis yang merugikan sehubungan dengan kemoterapi sitotoksik. Efek samping yang dilaporkan terjadi dengan frekwensi yang sama pada pasien yang diobati dengan Filgrastim/kemoterapi dan placebo/kemoterapi adalah mual, dan muntah, kebotakan, diare, kelelahan, nafsu makan berkurang, radang selaput lendir, sakit kepala, batuk, kulit merah, nyeri dada, kelemahan, sakit tenggorokan, konstipasi dan nyeri-nyeri yang tidak spesifik. Gangguan vaskular (misalnya ” veno-occlusive disease” dan gangguan volume cairan) kadang-kadang ditemukan pada pasien yang diobati dengan kemoterapi dosis tinggi yang disertai dengan transplantasi sumsum tulang autolog. Hubungannya dengan Filgrastim belum diketahui dengan pasti.

Daftar Pustaka

Welte K, Bonilla MA, Gillio AP, et al. Recombinant human G-CSF: Effects on hematopoiesis in normal and cyclophosphamide treated primates. J Exp Med. 1987;165:941-948

http://www.neupogen.com

http://www.hompedin.org/download/Neupogen_Filgastim_Roche.pdf

http://www.cancerbackup.org.uk/treatments/supportivetherapies/haematopoieticgrowthfactors#6452

PROFIL FARMAKOKINETIKA ZOMIG

Oleh :
Anni (058 114 005)
Linna Ferawati Gunawan (058 114 070)

Zomig berisi zat aktif Zolmitriptan. Zolmitriptan termasuk dalam obat golongan triptan yang merupakan agonis selektif reseptor serotonin 5-hydroxytryptamine 1B/1D (5-HT 1B/1D) yang digunakan untuk mengobati sakit kepala migren akut dengan atau tanpa aura (cahaya lampu, garis bergelombang, noda hitam) pada orang dewasa. Obat ini digunakan untuk mengobati migrain dan memiliki kelebihan, yaitu mampu bertahan pada keadaan steady state / tunak (kurang lebih 5 jam).

Struktur Zolmitriptan :

Struktur Zolmitriptan

Mekanisme aksi Zolmitriptan bekerja dengan membatasi melebarnya pembuluh darah yang menyebabkan sakit kepala migren dengan mengikat reseptor serotonin 5-HT1B dan 5-HT1D di pembuluh darah kranial (penyebab kontriksinya) dan berikutnya inhibisi pelepasan pro-inflammatory neuropeptida.

Profil Farmakokinetika Zolmitriptan

Profil farmakokinetika Zolmitriptan sendiri mirip dengan profil farmakokinetika intravena, yaitu pada fase absorbsinya sangat singkat dan kadar obat dalam plasma pada keadaan steady state / tunak bertahan lama (kurang lebih 5 jam).

Profil Farmakokinetika
Fase absorbsi yang sangat singkat ini disebabkan oleh Zolmitriptan yang dapat langsung bypass masuk ke sistem saraf pusat (sampai ke sawar darah otak), sehingga obat langsung terdistribusi ke sirkulasi sistemik. Oleh karena itu, profil farmakokinetik dari kadar Zolmitriptan dalam darah dapat dengan cepat menuju konsentrasi puncak pada menit ke-15 dan kadar puncak ini dapat bertahan cukup lama (kurang lebih 5 jam) pada keadaan steady state / tunak. Keadaan steady state / tunak ini dapat bertahan cukup lama (kurang lebih 5 jam), karena obat Zolmitriptan dengan pemberian nasal melewati barrier otak, maka prinsipnya adalah analog dengan prinsip sustained released, yaitu terjadi pelepasan obat secara bertahap, sehingga kadar obat terjaga di dalam darah. Dengan demikian kondisi steady state / tunak bisa terjadi dalam waktu yang lebih lama (kurang lebih 5 jam). Dengan demikian, efek terapi yang diperoleh akan lebih lama dan akan lebih efektif dengan satu kali pemberian saja, selain itu waktu paruh (t1/2) Zolmitriptan cukup panjang yaitu 3 jam.

Pemberian Zolmitriptan secara intranasal diabsorbsi dengan cepat melalui nasofaring dan langsung masuk ke susunan saraf pusat tanpa melalui sawar darah otak sehingga akan terdistribusi dalam sirkulasi sistemik. Ada 3 metabolit utama Zolmitriptan, yaitu : asam asetat indole, N-oxide dan analog N-desmethyl. N-desmethyl merupakan metabolit aktif zolmitriptan yang lebih poten 2-6 kali dibandingkan zolmitriptan itu sendiri (zat induk). Metabolit ini terbentuk sekitar 2-3 bagian dari zolmitriptan sehingga memberikan peranan pada keseluruhan efek setelah pemberian zolmitriptan. T ½ eliminasi untuk zolmitriptan dan metabolit aktif N-desmethyl dengan pemberian spray nasal sekitar 3 jam. Di dalam plasma konsentrasi zolmitriptan ini dapat dideteksi dalam waktu 5 menit dan konsentrasi puncak umumnya sekitar 3 jam. Sedangkan konsentrasi N-desmethyl ini baru terdeteksi dalam waktu 15 menit.
Konsentrasi zolmitriptan (termasuk metabolitnya) yang terdeteksi dalam plasma ini dapat bertahan dalam waktu 4-6 jam. Hal ini disebabkan karena zolmitriptan memiliki profil yang mirip dengan obat substained release, yang dilepaskan secara perlahan sehingga dapat terjadi keadaan steady state.

ALOPURINOL DAN PENYAKIT GOUT
( Shielanita Eulampia 068114101; Karolina Reyni K. 068114102)

Alopurinol merupakan salah obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit gout. Penyakit gout adalah suatu penyakit metabolit familial yang ditandai oleh suatu arthritis akut berulang karena endapan monosodium urat di persendian dan tulang rawan, dan dapat terjadi pembentukkan asam urat diginjal. Penyakit gout sering dikaitkan dengan kadar asam urat yang tinggi di dalam serum, dimana asam urat merupakan senyawa yang sukar larut yang diperoleh dari metabolisme purin.
Alopurinol digunakan pada pengobatan gout dengan indikasikan sebagai berikut :
1. Pada gout tofaseosa kronis, dimana reabsorbsi topi lebih cepat dibandingkan obat urikosurik.
2. Pada penderita gout yang asam urat dalam urin 24 jamnya dengan diet bebas purin melebihi 1,1 g.
3. Bila probenesid atau sulfinpirazon tidak dapat digunakan karena efek samping atau reaksi alergi, atau bila obat – obat ini memberikan efek terapi kurang optimum.
4. Untuk batu ginjal berulang.
5. Pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal.
6. Bila kadar urat serum kurang dari 6,5mg/dL.
Selain untuk penyakit gout, alopurinol dapat digunakan sebagai antiprotozoa dan diindikasikan untuk mencegah urikosuria yang masif setelah pengobatan diskrasia darah dengan cara lain dapat menyebabkan batu ginjal.

a. Farmakokinetik
Alopurinol hampir 80% diabsorpsi setelah pemberian peroral. Seperti asam urat, alupurinol dimetabolisme sendiri oleh xantin oksidase. Senyawa hasilnya yaitu aloxantin, yang dapat mempertahankan kemampuan menghambat xantin oksidase dan mempunyai masa kerja yang cukup lama, sehingga alopurinol cukup diberikan hanya sekali sehari.
Onset dari alopurinol yaitu 1 – 2 minggu. Absorbsi alopurinol bila diberikan secara peroral adalah 60% dari dosis pemberian. Volume distribusinya 1,6 L/Kg dan metabolisme menjadi metabolit aktif oxypurinol ( 75% ). Ekskresi alopurinol dalam urin sebesar 76% dalam bentuk oxypurinol dan 12% dalam bentuk utuh. T ½ dari alopurinol adalah 1 – 3 jam sedangkan untuk aloxantin 18 – 30 jam. Bioavaibilitasnya 49 % – 53%. Klirens alopurinol pada dosis 200 mg per hari adalah 10 – 20 ml/menit. Untuk dosis 100 mg per hari, klirens alopurinol yaitu 3 – 10 ml/menit sedangkan untuk sediaan extended dengan 100 mg per hari, klirens alopurinol < 3 ml/menit.

b. Farmakodinamik
Purin dibentuk dari asam amino, asam format, dan karbondioksida dalam tubuh. Namun purin juga dibentuk dari degradasi asam nukleat yang kemudian dikonversi menjadi xantin atau hipoksantin dan dioksidasi menjadi asam urat. Jadi hipoksantin akan diubah menjadi xantin oleh enzim xantin oksidase dan kemudian xantin akan diubah menjadi asam urat ( 2, 6, 8-trioksipurin) oleh enzim xantin oksidase.
Dengan adanya alopurinol, akan menghambat enzim xantin oksidase sehingga terjadi penurunan kadar asam urat dalam plasma dan penurunan timbunan asam urat disertai dengan peningkatan xantin dan hipoksantin yang lebih larut. Mekanisme penghambatan pembentukan asam urat oleh alopurinol yaitu alopurinol yang merupakan isomer dari hipoksantin, bekerja sebagai antagonis kompetitif dari hipoksantin yang dapat dioksidasi oleh enzim xantin oksidase menjadi aloksantin. Hal ini menyebabkan jumlah enzim xantin oksidase yang seharusnya mengubah hipoksantin menjadi xantin dan dari xantin menjadi asam urat berkurang sehingga pada akhirnya produksi asam urat menurun.

c. Efek samping
Efek samping yang sering terjadi ialah reaksi kulit seperti kemerahan pada kulit, sehingga penggunaan obat harus dihentikan karena dapat menyebabkan gangguan yang lebih berat. Reaksi alergi yang mungkin terjadi berupa demam, menggigil, leukopenia atau leukositosis, eusinofilia, artralgia dan pruritis. Selain itu, efek samping yang dapat terjadi ialah intoleransi saluran cerna yang meliputi mual, muntah, dan diare serta dapat menimbulkan neuritis perifer, pastkulitis nekrotikan, depresi elemen sumsum tulang dan aplastik anemia ( namun jarang terjadi ). Adanya toksisitas pada hati dan nepritis interstitial telah dilaporkan.
Pada awal pengobatan dengan alopurinol dapat meningkatkan serangan arthritis gout akibat kristal urat ditarik dari jaringan dan kadar dalam plasma dibawah normal. Sehingga untuk mencegah serangan akut diberikan kolkisin selama periode awal penggunaan alopurinol. Namun jika alopurinol diberikan dalam gabungan dengan probenesid atau sulfinvirazon maka tidak perlu diberikan kolkisin. Alopurinol dapat terikat dengan lensa mata yang akan menyebabkan katarak.

d. Interaksi dan perhatian
Jika alopurinol diberikan bersamaan dengan kemoterapi merkaptopurin maka dosisnya harus dikurangi hingga kira – kira 25%. Alopurinol juga dapat meningkatkan efek siklofosfamid dan dapat menghambat metabolisme probenesid dan antikoagulan oral serta dapat meningkatkan konsentrasi besi di hati. Keamanan pada anak – anak dan masa kehamilan belum ditentukan.

e. Dosis
Dosis awal 100 mg/hari. Dosis harian 300 mg selama 3 minggu. Kolkisin atau indometasin diberikan selama minggu pertama terapi alopurinol untuk mencegah serangan arthritis gout yang kadang – kadang timbul. Sedangkan untuk penderita gangguan fungsi ginjal dosisnya 100 – 200 mg per hari, untuk hiperurisemia sekunder dosisnya 100 – 200 mg per hari. Untuk anak – anak 6 – 10 tahun dosisnya 300 mg sehari, anak dibawah 6 tahun 150 mg sehari.

DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2000, Drug Information Handbook 11th edition, hal 58-59, Lexi-Comp’s and APha, Amerika
Katzung, B. G., 1998, Farmakologi Dasar Dan Klinik edisi 6, hal 577-578, EGC, Jakarta
Wilmana, P. F., 1995, Farmakologi Dan Terapi edisi 4, hal 221, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

PENGATURAN DOSIS OBAT PADA ANAK

Galih andre prasetyo (068114172)

Erma putri nugraheni (068114176)

Nana kartika (068114185)

 

Pemberian dosis obat pada anak memerlukan suatu pertimbangan yang seksama terhadap perbedaan antara anak dan orang dewasa sehubungan dengan farmakokinetika dan farmakologi obat. Seorang anak selalu mengalami  proses pertumbuhan dan perkembangan dan dalam proses ini selalu akan terjadi perubahan-perubahan dari waktu ke waktu. Selama masih dalam proses tumbuh dan kembang, fungsi organ  dan keadaan seorang anak juga berkembang.

Perbedaan komposisi tubuh dan kesempurnaan pertumbuhan hati dan fungsi ginjal merupakan sumber perbedaan yang potensial dalam farmakokinetika yang berhubungan dengan umur. Masalah pemakaian obat pada anak meliputi penentuan jenis obat, dosis, frekuensi, lama dan cara pemberian. Adapun berbagai pertimbangan pemakaian obat pada anak, yaitu :

  1. Factor farmakokinetik : ADME
  2. Pertimbangan dosis terapetik dan toksik, apakah obat termasuk lingkup terapi lebar atau sempit
  3. Perhitungan dosis
  4. Segi praktis pemakaian obat : cara pemberian, kebiasaan, ketaatan.
  5. Pertimbangan Farmakokinetika 

Pertimbangan farmakokinetika, meliputi :

Ø Absorpsi

Adalah proses zat-zat dari obat masuk ke dalam aliran / pembuluh darah. Cara pemberian berdampak pada kecepatan dan keseluruhan bagian obat yang akan diserap tubuh. Pemberian secara intravena merupakan cara tercepat dalam absorpsi obat, kemudian diikuti dengan pemberian secara intramuskular, subkutaneus, dan oral. Kecepatan absorpsi obat tregantung pada cara pemberian obat dan sifat fisikokimiawi obat (BM, sifat lipofilisitas)

Ø Distribusi

Adalah proses pengiriman zat-zat dalam obat kepada jaringan dan sel-sel target. Proses dipengaruhi oleh sistem sirkulasi tubuh, jumlah zat obat yang dapat terikat dengan protein tubuh serta jaringan atau sel tujuan dari obat tersebut. Ikatan protein plasma sangat kecil pada bayi, baru mencapai normal pada usia 1 tahun.

Ø Metabolisme

Adalah proses deaktivasi / detoksifikasi zat-zat obat didalam tubuh. Proses ini terutama berlangsung didalam hepar, namun juga berlangsung di dalam ginjal, plasma darah, mukosa usus, dan paru-paru. Gangguan pada fungsi hepar, termasuk diantaranya adalah penurunan fungsi hepar akibat penuaan atau penyakit dapat mempengaruhi kecepatan detoksifikasi obat yang berlagsung didalam tubuh. Perbandingan relatif volume hepar terhadap berat badan menurun dengan bertambahnya usia. Volume hepar pada bayi 2 kali anak usia 10 tahun, sehingga kecepatan metabolisme bayi lebih besar.

Ø Ekskresi

Adalah proses mengeluarkan obat atau zat-zat sisa metabolismenya dari dalam tubuh. Ginjal berfungsi untuk mengeluarkan sebagian besar sisa metabolisme tersebut, sebagian yang lain dikeluarkan melalui paru-paru dan intestinal. Penurunan fungsi ginjal akan sangat berpengaruh buruk pada proses ini. Pada neonatus, kecepatan filtrasi glomerulus dan fungsi tubulus masih imatur, normalnya setelah 6 bulan.

 

Bayi dan anak-anak mendapat perlakuan dosis yang berbeda dibanding orang dewasa. Dosis obat bergantung pada perbedaan farmakokinetik dan farmakologi, yang terbagi atas : bayi baru lahir (sampai usia 1 bulan), bayi (1-24 bulan), balita(1-5 tahun),  dan anak (6-12 tahun). Penentuan dosis pada anak harus selalu individual. Dosis mengacu pada buku standar pediatri atau pedoman terapi, selain itu dapat juga melihat acuan pada kemasan yang ada pada obat tersebut. Jika tidak ditemukan informasi dosisnya, dapat dilakukan perhitungan dosis berdasarkan  umur, berat badan, dan luas permukaan tubuh.

Berdasarkan umur (formula young)

Dosis anak = dosis dewasa x (umur(tahun)/umur+12 tahun)

Karena proses tumbuh kembang anak itu tidak sama pada anak-anak dalam kelompok umur yang sama, maka ketepatan dosis atas dasar umur juga diragukan.

Berdasarkan berat badan (formula Clark)

     Dosis anak = dosis dewasa x (berat badan(kg)/ 70 kg)

Cara ini paling popular di Indonesia, tetapi ketepatannya mulai diragukan, terutama untuk bayi. Perhitungan menurut berat badan menghasilkan suatu ketimpangan antara dosis anak dan dosis dewasa, sehingga kurang jelas yang mana yang menjadi kriteria.

Berdasarkan formula Young dan Clark untuk penyesuaian dosis pada anak adalah paling baik dengan pendekatan kasar yang menganggap bahwa hanya umur dan ukuran tubuh yang berubah karena pertumbuhan dan tidak mempertimbangkan laju eliminasi obat.

Berdasarkan luas permukaan tubuh

    Dosis anak = dosis dewasa x (luas permukaan tubuh(m2)/1,73)

Pada saat ini dianggap yang paling tepat karena ketimpangan antara dosis anak dan dosis dewasa lebih kecil. Pendekatan ini mempunyai keuntungan yaitu terhindarnya bias yang disebabkan oleh obesitas atau berat badan yang tidak umum karena tinggi dan berat badan penderita dipertimbangkan, selain itu metode luas permukaan tubuh hanya memberi suatu perkiraan kasar dari dosis yang sesuai, karena perbedaan farmakokinetik obat-obat tertentu tidak dipertimbangkan.

Perhitungan dosis menurut formula Pincus Catzell

persentase dari dosis dewasa, yaitu :

§ bayi baru lahir 12%

§ 1-12 bulan 15-25 %

§ 1-5 tahun 25-40 %

§ 5-12 tahun 50-75%

cara ini sangat praktis, tetapi kelemahannya sama seperti pada yang berdasarkan umur.

Contoh :
parasetamol dengan dosis dewasa 500 mg 3 kali sehari, apabila digunakan pada bayi 6 bulan, maka dosis yang digunakan :

Menurut formula young:

Dosis anak= 500 mg/kgBB x 0,5 (tahun)/ 0,5+12(tahun)=20 mg/kgBB

Menurut formula Pincus Catzel :

1-12 bulan 15-25%= 15% x 500mg/kgBB - 25%x500mg/kgBB = 75-125mg/kgBB.

 

Karena proses tumbuh kembang ini, maka senantiasa terjadi perubahan-perubahan dalam metabolisme dan bentuk badan anak. Maka dalam penentuan dosis, masih perlu diperhitungkan faktor-faktor lain seperti :

Ø Obesitas

Ø Dehidrasi atau hypovolemic shock; konsentrasi obat dalam darah lebih tinggi.

Ø Oedema; konsentrasi obat lebih rendah.

Ø Fungsi hati dan ginjal.

Ø Adanya kelainan genetik : G–6–PD, porphyria dll.

Ø Pengaruh preparat hormon, seperti anabolik dan hormon kelamin yang dapat mempengaruhi pertumbuhan anak.

 

Sumber :

Anonim,2008,www.portalkalbe/files/cdk/files/08MasalahUjiKlinikObatobatan025.pdf,diakses tanggal 19 maret 2009.

Ramawati, Dian, 2009, www.localhost/G:/medikasi.html, diakses tanggal 19 maret 2009

Shergel, L.,1999, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th edition, McGraw-Hill, New York.

 

 

 

 

 

PERUBAHAN PROFIL FARMAKOKINETIKA PADA IBU HAMIL

PERUBAHAN PROFIL FARMAKOKINETIKA

PADA IBU HAMIL

Agnes Dotie Octaviani 068114022

Novica Ardiyani 068114024

Pada tubuh pediatri terjadi perubahan fisiologis karena terbentuknya unit fetal-plasental maternal. Keadaan ini mempengaruhi farmakokinetika obat baik dari segi absorbsi, distribusi, maupun eliminasinya, sehingga bisa mempengaruhi efek obat. Perubahan-perubahan itu adalah :

1. kehamilan bisa mengubah absorpsi obat yang diberikan peroral

2. kehamilan bisa mengubah distribusi obat yang disebabkan karena peningkatan distribusi volume (intravaskuler, interstisial dan di dalam tubuh janin) serta peningkatan cardiac output

3. kehamilan mengubah interaksi obat-reseptor karena timbul dan tumbuhnya reseptor obat yang baru di plasenta dan janin

4. kehamilan dapat mengubah ekskresi obat melalui peningkatan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus.

Pada pediatri akan terjadi peningkatan jumlah volume cairan tubuh yang berakibat penurunan kadar puncak obat dalam plasma. Kondisi hipoalbuminemia yang terjadi selama kehamilan menyebabkan terjadinya penurunan jumlah protein pengikat (protein binding), sehingga kadar obat bebas yang terdapat dalam darah akan meningkat. Seperti diketahui, obat yang beredar bebas dalam darah adalah obat yang dapat menimbulkan efek terapetik. Oleh karena itu, pemberian obat pada wanita hamil mengandung risiko efek terapetik yang berlebihan, yang kadangkala justru menimbulkan efek toksik baik pada ibu maupun janinnya. Berdasarkan kondisi-kondisi tersebut di atas pemberian obat pada wanita hamil harus sungguh-sungguh memperhitungkan dosis yang tepat yang didasari oleh pengetahuan tentang kadar obat bebas dalam darah.

Hasil survai epidemiologis menunjukkan bahwa antara sepertiga hingga duapertiga dari seluruh pediatri akan mengkonsumsi setidaknya 1 macam obat selama kehamilan. Obat-obat yang sering digunakan antara lain antimikroba, antiemetik, obat penenang, dan analgesik. Respon ibu dan janin terhadap obat selama kehamilan dipengaruhi oleh dua faktor utama :

1) perubahan absorbsi, distribusi, dan eliminasi obat dalam tubuh pediatri

2) unit plasental-fetal yang mempengaruhi jumlah obat yang melewati sawar plasenta, persentase obat yang dimetabolisme oleh plasenta, distribusi dan eliminasi obat oleh janin.

A. Perubahan Farmakokinetik Obat Akibat Perubahan Maternal

a. Absorbsi

Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi obat di saluran cerna antara lain formula obat, komposisi makanan, komposisi kimia, pH cairan usus, waktu pengosongan lambung, motilitas usus, dan aliran darah.

Peningkatan kadar progesteron dalam darah dianggap bertanggungjawab terhadap penurunan motilitas usus, yang memperpanjang waktu pengosongan lambung dan usus hingga 30-50%. Hal ini menjadi bahan pertimbangan yang penting bila dibutuhkan kerja obat yang cepat.

Pada pediatri terjadi penurunan sekresi asam lambung (40% dibandingkan wanita tidak hamil), disertai peningkatan sekresi mucus. Kombinasi kedua hal tersebut akan menyebabkan peningkatan pH lambung dan kapasitas buffer. Secara klinik hal ini akan mempengaruhi ionisasi asam-basa yang berakibat pada absorbsi obat.

Mual dan muntah yang sering terjadi pada trimester pertama kehamilan dapat pula menyebabkan rendahnya konsentrasi obat dalam plasma. Pada pasien ini dianjurkan untuk mengonsumsi obat pada saat mual dan muntah. Dengan mengubah formula obat berdasarkan perubahan sekresi usus dan mengatur kecepatan serta tempat pelepasan obat, diharapkan absorbsi obat akan menjadi lebih baik.

b. Distribusi

Volume distribusi obat akan mengalami perubahan selama kehamilan akibat peningkatan jumlah volume plasma hingga 50%. Peningkatan curah jantung akan mengakibatkan peningkatan aliran darah ginjal sampai 50% pada akhir trimester I, dan peningkatan aliran darah uterus yang mencapai puncaknya pada aterm (36-42 L/jam), dimana 80% akan menuju ke plasenta dan 20% akan menuju ke myometrium. Peningkatan total jumlah cairan tubuh adalah 8 L, terdiri dari 60% pada plasenta, janin, dan cairan amnion, sementara 40% berasal dari ibu. Akibat peningkatan jumlah volume ini, terjadi penurunan kadar puncak obat (Cmax) dalam plasma.

c. Eliminasi

c.1. Eliminasi oleh hepar

Fungsi hepar dalam kehamilan banyak dipengaruhi oleh kadar estrogen dan progesteron yang tinggi. Pada beberapa obat tertentu seperti phenytoin, metabolisme hepar bertambah secepat mungkin akibat rangsangan pada aktivitas enzim mikrosom hepar yang disebabkan oleh hormon progesteron; sebaliknya pada obat-obatan seperti teofilin dan kafein, eliminasi hepar berkurang sebagai akibat sekunder inhibisi kompetitif dari enzim oksidase mikrosom oleh estrogen dan progesteron. Estrogen juga mempunyai efek kolestatik yang mempengaruhi ekskresi obat-obatan seperti rifampisin ke sistem empedu.

c.2. Eliminasi renal

Pada kehamilan terjadi peningkatan aliran plasma renal 25-50%. Obat-obat yang dikeluarkan dalam bentuk utuh dalam urin seperti penisilin, digoksin, dan lithium menunjukkan peningkatan eliminasi dan konsentrasi serum steady state yang lebih rendah.

B. Mekanisme Transfer Obat melalui Plasenta

Obat-obatan yang diberikan pada pediatri dapat menembus sawar plasenta sama seperti nutrisi yang dibutuhkan janin. Dengan demikian, obat mempunyai potensi untuk menimbulkan efek pada janin. Perbandingan konsentrasi obat dalam plasma ibu dan janin dapat memberi gambaran pemaparan janin terhadap obat-obatan yang diberikan kepada ibunya.

Waddell dan Marlowe (1981) menetapkan bahwa terdapat 3 tipe transfer obat-obatan melalui plasenta sebagai berikut:

1) Tipe I

Obat-obatan yang segera mencapai keseimbangan dalam kompartemen ibu dan janin atau terjadi transfer lengkap dari obat tersebut. Yang dimaksud dengan keseimbangan di sini adalah tercapainya konsentrasi terapetik yang sama secara simultan pada kompartemen ibu dan janin.

2) Tipe II

Obat-obatan yang mempunyai konsentrasi dalam plasma janin lebih tinggi daripada konsentrasi dalam plasma ibu (terjadi transfer yang berlebihan). Hal ini terjadi karena transfer pengeluaran obat dari janin berlangsung lebih lambat.

3) Tipe III

Obat-obatan yang mempunyai konsentrasi dalam plasma janin lebih rendah daripada konsentrasi dalam plasma ibu (terjadi transfer yang tidak lengkap).

Faktor-faktor yang mempengaruhi transfer obat melalui plasenta antara lain berat molekul obat, PKa (pH saat 50% obat terionisasi), ikatan antara obat dengan protein plasma. Pada obat dengan berat molekul lebih dari 500D akan terjadi transfer tak lengkap melewati plasenta.

Mekanisme transfer obat melalui plasenta terjadi dengan cara difusi, baik aktif maupun pasif, transport aktif, pinositosis, diskontinuitas membran, dan gradien elektrokimiawi.

Kesimpulan

Kehamilan berkaitan dengan berbagai macam perubahan fisiologis yang mempengaruhi perlakuan tubuh terhadap obat-obatan. Tetapi pada kebanyakan obat hasil akhir dari perubahan-perubahan ini tidak menimbulkan perubahan kadar obat bebas dalam darah, yang berarti tidak terjadi perubahan efek obat.

Pada obat-obatan yang mengalami peningkatan ekskresi, dosis perlu ditingkatkan, sedangkan pada obat-obatan yang terikat pada protein plasma, kondisi hipoalbuminemia yang terjadi berakibat konsentrasi obat bebas menjadi lebih tinggi. Maka pengaturan dosis pada obat-obatan tersebut harus mengacu pada pengukuran kadar obat bebas.

Pemberian obat pada pediatri harus sungguh-sungguh mempertimbangkan kategori obat yang aman digunakan (Kategori A dan B) serta memperhitungkan dosis yang tepat.

Daftar Pustaka

Anonim, 2008, Obat-obatan di dalam Kehamilan, http://www.klikdokter.com, diakses tanggal 15 Maret 2009

Anonim, 2009, Antibiotika, http://obgyn-unsri.org, diakses tanggal 15 Maret 2009

Nindya, S., 2001, Perubahan Farmakokinetika Obat pada Wanita Hamil dan Implikasinya secara Klinik, Cermin Dunia Kedokteran No. 133, http://ojs.lib.unair.ac.id, diakses tanggal 15 Maret 2008


Apa itu isoniazid???

Yenni Christina (068114035)
Frida Mayasari (068114062)
Gessy Purnamasari (068114069)

Isoniazid adalah hidrazid dari asam isonikotinat yang merupakan suatu analog sintetik piridoksin. Isoniazid adalah obat anti-tuberkulosis yang paling poten, tetapi tidak pernah diberikan sebagai obat tunggal dalam pengobatan tuberkulosis aktif. Isoniazid secara invitro bersifat tuberkulostatik dan tuberkulosit dengan konsentrasi hambatan minimum (KHM) sekitar 0,025 – 0,05 g/ml. Pembelahan kuman masih berlangsung 2-3x sebelum dihambat sama sekali. Efek bakterisidnya hanya terlihat pada kuman yang sedang tumbuh aktif. Pada uji hewan, ternyata aktivitas isoniazid lebih kuat dari streptomisin. Bagaimana mekanisme kerja isoniazid??? Mekanisme kerja isoniazid belum diketahui tetapi ada beberapa hipotesis yang diajukan. Ada pendapat bahwa efek utamanya adalah menghambat asam mikolat yang merupakan unsur penting dinding sel mikobakterium. Isoniazid kadar renadah mencegah perpanjangan rantai asam lemak yang sangat panjang yang merupakan bentuk awal molekul asam mikolat. Isoniazid menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yang terekstaksi oleh methanol dari mikobakterium. Untuk basil-basil yang berada dalam fase stationary. Obat isoniazid bersifat bakteriostatik, tetapi untuk organism yang sedang membelah diri secara cepat, isoniazid bersifat bakterisidal. INH efektif terhadap bakteri intraselular. Isoniazid khusus untuk pengobatan M.tuberkulosis, walaupun Mycobacterium kansasii resisten pada kadar obat yang lebih tinggi.

Bagaimana PROFIL FARMAKOKINETIK DARI isoniazid???

Gambar distribusi bimodal waktu paruh isoniazid yang disebabkan oleh asetilasi obat cepat dan lambat

Gambar distribusi bimodal waktu paruh isoniazid yang disebabkan oleh asetilasi obat cepat dan lambat

Isoniazid di absorpsi dengan mudah secara per oral. Kadar puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Absorpsi akan terganggu jika diminum bersama makanan, terutam karbohidrat atau antasida yang mengandung aluminium. Di hati isoniazid terutama mengalami asetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme isoniazid dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya. Asetilator cepat didapatkan pada orang-orang Eskimo dan Jepang. Asetilator lambat terutama pada skandavia Yahudi dan Afrika Utara. Fungsi ginjal yang sangat berkurang menyebabkan akumulasi obat tersebut terutama pada asetilator lambat. Pada penderita yang tergolong asetilator cepat, kadar isoniazid dalam sirkulasi berkisar antara 30-50% kadar pada asetilator lambat masa paruhnya pada keseluruhan populasi antara 1-3 jam. Masa paruh rata-rata pada asetilator cepat hamper 80 menit, sedangkan nilai 3 jam adalah khas untuk asetilator lambat. Masa paruh obat ini dapat memanjang bila terjadi infusiensi hati. Penyakit hati kronik akan mengurangi metabolisme dan dosis harus dikurangi. Perlu ditekankan bahwa perbedaan kecepatan asetilasi tidak berpengaruh pada efektifitas atau toksisitas isoniazid bila obat ini diberikan setiap hari. Isoniazid mudah berdifusi kedalam sel dan ke semua cairan tubuh dan bahan kaseosa (jaringan nekrotik yang seperti keju); kadarnya didalam cairan kira-kira sama dengan kadarnya dalam serum. Obat terdapat dengan kadar yang cukup dalam cairan pleura dan cairan asites. Kadar dalam cairan serebrospinal kira-kira 20% kadar dalam cairan plasma. Kadar obat ini pada mulanya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripada dalam jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudian obat tertinggal lama di jaringan terinfeksi dalam jumlah yang lebih dari cukup sebagai bakteriostatik. Antara 75-95% isoniazid diekskresikan melalui urine dalam waktu 24 jam dan seluruhnya dalam bentuk metabolit. Ekskresi terutama dalam bentuk asetil isoniazid yang merupakan metabolit proses asetilasi, dan asam nikotinat yang merupakan metabolit proses hidrolisis. Sejumlah kecil dieksresi dalam bentuk isonikotinil glisin dan isonikotinil hidrasion dan dalam jumlah yang sangat kecil sekali berupa N-metil isoniazid Jaringan yang terinfeksi cenderung menahan obat lebih lama. Obat tersebut mudah menembus sel-sel dan efektif terhadap basil-basil yang sedang tumbuh dalam sel. INH mengalami N-asetilasi dan hidrolisis, yang menghasilkan produk-produk tidak aktif. Ekskresi melalui filtrasi glomerular, terutama dalam bentuk metabolit. Asetilator lambat mengekskresikan lebih banyak  “parent-compound” nya. INH juga diekskresikan kedalam air ludah ,sputum dan susu.

APAKAH DAPAT TIMBUL RESISTENSI isoniazid???

Resistensi berhubungan dengan ketidak-mampuan organisme untuk menimbun obat tersebut. Juga terdapat bukti yang menyokong bahwa enzim target bisa berubah sehingga tidak mengikat isoniazid atau mungkin juga enzim tersebut dihasilkan dalam jumlah yang berlebihan sehingga obat tidak cukup. Tidak ada resistensi silang antara isoniazid dengan obat-obat antituberkulosis lainnya. Bila digunakan tersendiri, organisme yang resisten akan timbul dengan cepat.

 Efek samping apa yang ditimbulkan isoniazid???

Isoniazid menimbulkan efek samping yang cukup rendah kecuali karena alergi, efek-efek tak diinginkan tersebut berkaitan dengan dosis dan lama pemakaian obat. Berikut adalah efek samping yang ditimbulkan isoniazid yaitu:

a.       Neuritis perifer

adalah efek samping yang paling sering timbul karena efisiensi piridoksin yang relative. Ini disebabkan karena suatu kompetisi INH dengan piridoksal fosfat untuk enzim apotriptofanase. Sebagian besar reaksi toksik diperbaiki dengan penambahan piridoksin. (catatan : INH dapat mencapai konsentrasi dalam air susu ibu yang cukup tinggi untuk menyebabkan suatu defisiensi piridoksin pada bayi kecuali si ibu diberikan vitamin tersebut).

b.       Hepatitis dan Hepatotoksisitas Idiosinkrasi

 hepatitis yang kemungkinan fatal adalah efek samping INH yang paling berat. Telah disarankan bahwa ini disebabkan oleh suatu metabolit toksik monoasetilhidrazin ynag terbentuk selam metabolism INH. Kejadian meningkat pada penderita-penderita dengan bertambahnya usia, juga pada penderita-penderita yang mendapatkan rifampisin atau diantara mereka yang minum alkohol setiap hari.

 

C. Efek Samping Lainnya 

Abnormalitas mental, kejang-kejang pada penderita yang mudah kejang dan neuritis optikus telah dilaporkan. Reaksi-eaksi hipersensitivitas seperti ruam dan demam.   

 

 

 Interaksi obat

 INH dapat memperkuat efek samping fenitoin ( misalnya nistagmus, ataksia) sebab INH menghambat metabolisme fenitoin. Resiko terutama terdapat pada penderita asetilator lambat.

Gambar isoniazid mempermudah efek samping fenitoin

Gambar isoniazid mempermudah efek samping fenitoin

DAFTAR PUSTAKA

Champe, C. dkk, 2001, Farmakologi Ulasan Bergambar edisi 2, 336-337, Widya Medika, Jakarta

Ganiswarna, S., 1995, Farmakologi dan Terapi, 598-600, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Mutschler, E., Dinamika Obat, 666-667, Penerbit ITB, Bandung

Rahardja, K., 2007, Obat – Obat Penting, 159, PT Elex Media Komputindo Kelompok Kompas-Gramedia, Jakarta